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免疫查验点箝制剂现在仍是成为多种类型的步调挽回聘请。现在行家监管机构批准的免疫查验点箝制剂主要针对两种不同类型的箝制性信号通路：才智性牺牲受体-1（PD-1）通路；细胞毒性T淋巴细胞关联抗原-4（CTLA-4）通路。

多半临床规划结果标明，PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗可鉴别阻断上述两条信号通路的活化，复原东说念主体免疫细胞对肿瘤细胞的挫折才智。不外规定现在，临床上尚短缺能同期阻断上述两种信号通路，且安全性可不雅的挽回药物。

卡度尼利单抗（cadonilimab，以下简称“卡度尼利”）是一种可同期靶向PD-1和CTLA-4的“first-in-class”双特异性抗体。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊THE LANCET Oncology发表了一项对于卡度尼利的1b/2期规划（COMPASSION-03查考）后果。

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查考结果标明，卡度尼利挽回可为晚期（尤其是晚期宫颈癌）患者带来令东说念主饱读动的客不雅缓解率（ORR）和总活命期（OS），且卡度尼利挽回具有成心的安全性特征。总体而言，规划结果维持卡度尼利单药挽回在晚期实体瘤患者中的临床应用，以及卡度尼利与其他疗法的招引挽回探索。

截图开始：THE LANCET Oncology

临床前规划结果标明，卡度尼利的四价设想使其在肿瘤微环境中与PD-1和CTLA-4具有高度结合活性。此外，由于卡度尼利不与Fc受体结合，因此其潜在幸免了Fc受体介导的一些效应，这将有助于显贵裁汰临床挽回中双特异性抗体的毒性。既往一项在澳大利亚开展的1a/1b期规划结果夸耀，在4 mg/kg或更高剂量的挽回下，卡度尼利可为实体瘤患者带来可不雅的抗肿瘤疗效和成心的安全性。

值得一提的是，卡度尼利在2022年6月被中国国度药品监督惩处局（NMPA）附条目批注上市，用于既往秉承含铂化疗挽回失败的复发或转念性挽回，填补了行家肿瘤免疫挽回双特异性抗体药物以及中国晚期宫颈癌免疫挽回药物的空缺。

▲不同类型肿瘤的靶点抒发水和善卡度尼利结构（图片开始：参考府上[2]）

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多中心、怒放标签、1b/2期查考COMPASSION-03，旨在评估卡度尼利单药挽回晚期实体瘤和招引化疗挽回晚期不行切除或转念性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。论文强调，COMPASSION-03查考是“首个”针对PD-1/CTLA-4双免疫查验点箝制剂挽回晚期实体瘤的多中心临床规划。

本次发走漏馅了240例秉承卡度尼利单药挽回的患者数据（其中，1b期规划在实体瘤患者中开展；2期规划在宫颈癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌患者中开展）。

COMPASSION-03查考在中国的30家病院开展，患者纳入步调包括：年事≥18岁；组织学或细胞学确诊为不行切除的晚期实体瘤；至少一种系统性挽回有野心失败；好意思国东部肿瘤合作组（ECOG）体能情状评分为0或1分；预期寿命跳动3个月；至少有一处可测量病灶。

在2期规划中，宫颈癌部队患者的纳入步调还包括：疾病复发性或转念性阶段秉承过的系统性挽回有野心不跳动两种；食管鳞状细胞癌和肝细胞癌部队的患者，疾病晚期阶段秉承过的系统性挽回有野心不跳动一种；悉数患者既往均未秉承过免疫查验点箝制剂（包括PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗）挽回。

本规划中卡度尼利的挽回剂量为：6 mg/kg（静脉输注，每2周一次）。此外，规划还在中国患者中评估了10 mg/kg（静脉输注，每2周一次）给药有野心的安全性。COMPASSION-03查考1b期规划的主要尽头是卡度尼利的安全性；2期规划的主要尽头为ORR。

2019年1月18日至2021年1月8日历间，现时查考共入组240例患者（1b期83例；2期157例）。在1b期规划剂量递加（6 mg/kg、10 mg/kg剂量）期间，未有患者发生剂量规定性毒性。需要指出的是，1b期规划中的83例晚期实体瘤患者，其肿瘤类型涵盖胃癌、宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，以及肾癌等。

在2期（6 mg/kg剂量）规划中，111例女性患者入组宫颈癌部队；17例男性和7例女性患者入组肝细胞癌部队；15例男性和7例女性患者入组食管鳞状细胞癌部队。

悉数240例患者均被纳入安全性分析。合座而言，240例患者中有67例（28%）患者叙述了≥3级的挽回关联不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（7例）、食欲减退（4例）、脂肪酶升高（4例）、体重着落（3例）、中性粒细胞计数着落（3例）和输注关联响应（2例）。挽回关联严重不良事件的发生率为23%（54例），最常叙述的挽回关联严重不良事件为肝功能特殊（4例）、免疫介导的心肌炎（3例）。

1b期入组的悉数83例患者均可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时期为19.5个月，83例患者中有6例（7.2%）达到客不雅缓解。

2期规划中，宫颈癌部队的111例患者中有99例（89%）可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时期为14.6个月，99例患者中有14例（14%）齐备缓解、18例（18%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为32.3%、疾病规定率为51.5%、中位无推崇活命期（PFS）为3.7个月、中位OS尚未达到、1年OS率约为59.9%、18个月OS率约为51.2%。

在63例PD-L1招引阳性评分（CPS）≥1的宫颈癌患者中，有11例（17%）齐备缓解、16例（25%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为42.9%、中位PFS为5.8个月、1年PFS率为30.0%、中位OS未达到、1年OS率为66.8%。值得凝视的是，规划东说念主员在PD-L1 CPS＜1的患者中也不雅察到病灶缓解，ORR为16.7%。

图片开始：123RF

悉数22例食管鳞状细胞癌患者均可评估缓解情况。其中，4例（18%）患者达到部分缓解。中位随访17.9个月，合座而言患者的ORR为18.2%、中位PFS为3.5个月、中位OS为9.4个月。

悉数24例肝细胞癌患者均可评估肿瘤缓解情况。其中，4例（17%）患者达到部分缓解。中位随访19.6个月，合座而言患者的ORR为16.7%、中位PFS为3.7个月、中位OS尚未达到。

进一步的分析还标明，卡度尼利挽回后不良事件的发生率未随药物泄露珠平增多（如罗致10 mg/kg的剂量）而增多。

合座而言，现时这项1b/2期规划的分析结果标明，卡度尼利在晚期实体瘤患者中具有可惩处的安全性特征，而且具有令东说念主饱读动的抗肿瘤活性（尤其是在复发性或转念性宫颈癌患者中）。在本规划中，卡度尼利在宫颈癌患者的挽回中夸耀出较高的ORR，并可为其他类型的实体瘤患者带来执久的活命获益。

值得凝视的是，大多数卡度尼利TRAE均为1级或2级，且规划挽回期间未不雅察到患者发生非预期不良事件。由于卡度尼利在保执抗肿瘤活性的同期又夸耀出成心的安全性特征，因此，现在卡度尼行使于宫颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胃腺癌挽回的多项规划也正在进行中。

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参考府上

[1] Xiangyu Gao et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. THE LANCET Oncology (2023). Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4

[2] Xinghua Pang et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mAbs (2023). Doi: 10.1080/19420862.2023.2180794

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